炉石传说吧贴吧:色氨酸代謝升高和2型糖尿病有關

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色氨酸(Tryptophan)是人體不能合成而必須從食物中攝入的8種必需氨基酸之一。動物體內的色氨酸主要有兩個來源:一個是組織蛋白質分解的內源氨基酸,約占2/3;另外一個是從食物中消化吸收的外源性氨基酸,約占1/3。色氨酸代謝途徑也有兩個:一個是合成組織蛋白質,另一個則是分解代謝。在色氨酸的分解代謝中,會生成多種具有生理活性的分子,包括5-羥色胺(又名血清素)、犬尿氨酸(又名犬尿素)、煙酸等,對神經系統及生長發育及各種慢性、惡性疾病具有重要的作用。

犬尿氨酸代謝途徑(Kynurenine pathway)是色氨酸的代謝分支,大約占95%。犬尿氨酸具有很強的免疫調節和血管活性。色氨酸代謝比較復雜,主要有三種代謝途徑:吲哚乙酸途徑,犬尿氨酸途徑以及5-羥色胺途徑,而哺乳動物攝入的色氨酸絕大多數經過犬尿氨酸途徑代謝,即色氨酸在色氨酸-2,3-雙加氧酶(TDO)或吲哚胺-2,3-雙加氧酶(IDO)的作用下生成甲酰犬尿氨酸,之后迅速在犬尿氨酸甲酰胺酶的作用下生成犬尿氨酸(kynurenine)。犬尿氨酸有兩條代謝途徑,大部分在犬尿氨酸羥化酶及犬尿氨酸酶的作用下生成3羥鄰氨苯甲酸(3-hydroxyanthranilic acid,3-HAA或3-HAO),最后經多級酶促反應生成喹啉酸(quinolinic acid)、尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)等活性分子參與體內各種生理病理過程;另外一條通路是在犬尿氨酸氨基轉移酶作用下生成犬尿喹啉酸(kynurenic?acid)(圖1)。

 

圖1. 色氨酸代謝中的犬尿氨酸代謝通路

 

實驗數據表明犬尿氨酸與肥胖病態相關[1, 2],但關于它的流行病學研究卻很少。事實上,去年6月份《Diabetologia》雜志上在線發表過一項關于犬尿氨酸:色氨酸比值作為冠狀動脈疾病人群2型糖尿病預測因子的研究[3]。研究人員評估了血漿和尿液中液犬尿氨酸:色氨酸比(KTR)與T2DM的關聯性。結果表明,尿液中而非血液中的犬尿氨酸/色氨酸能有效預測冠心病患者中2型糖尿病的發生情況。

近日,國際雜志 《Clinical Chemistry》上新發表了一項關于色氨酸-犬尿氨酸代謝與2型糖尿?。═2DM)相關性的文章[4]。該研究的人群來自名為PREDIMED的隊列研究,PREDIMED是一項多中心的、針對西班牙具有較高心血管疾病風險人群采用不同飲食干預(有利于健康的地中海飲食+特級初榨橄欖油或堅果)的研究,包括7447名參與者,其中3541人在基線(即研究開始)時沒有T2DM。本研究從中隨機挑選694名在基線沒有糖尿病的個體而組成一個亞隊列,該亞隊列在之后的3.8年追蹤研究中有251人新發T2DM。研究人員應用液質聯用檢測與多因素Cox回歸分析研究了血漿中色氨酸-犬尿氨酸代謝通路的5種主要代謝物—tryptophan, kynurenine, kynurenic?acid, quinolinic acid, 3-HAA及KTR比值與新發2型糖尿病的前瞻性關系,對色氨酸-犬尿氨酸代謝通路與T2DM的相關性進行了系統分析。

研究結果顯示,健康飲食干預使得T2DM風險降低,伴隨著色氨酸及其代謝物的水平降低(圖2)。而基線色氨酸水平與更高的T2DM風險呈正相關(HR=1.29,95% CI,1.04-1.61 per SD)(圖3),并且1年后的喹啉酸(quinolinic acid)水平的增加也與T2DM風險呈正相關(HR=1.39,95% CI,1.09-1.77 per SD)(圖4)。此外,基線的色氨酸、喹啉酸水平及其他3個代謝物(kynurenine, kynurenic?acid, 3-HAA)和KTR,均與穩態模型評估-胰島素抵抗指數(HOMA-IR)的1年期變化顯著相關。因而,血中的色氨酸及其代謝物可以預測胰島素抵抗狀態的變化,進而對T2DM的風險進行評估。

圖2. 追蹤研究1年后不同飲食干預導致的色氨酸及代謝物的變化

 

圖3. 基線色氨酸水平與更高的T2DM風險相關

 

圖4.喹啉酸(quinolinic acid)水平的1年期變化與T2DM風險相關

 

?色氨酸代謝物與多種疾病有關,盡管其代謝失調影響疾病的具體機制還不是很清楚,但是其對2型糖尿病的臨床診斷及致病機理有重要的參考價值。

 

 

 

參考文獻:

[1] Mangge H, Summers KL, Meinitzer A, Zelzer S, Almer G, Prassl R, et al. Obesity-related dysregulation of the tryptophan-kynurenine metabolism: role of age and parameters of the metabolic syndrome. Obesity. 2014;22:195–201.

[2] Marie F, Benjamin H, Robert C, Audrey L, Lo?c Y, Marie V, et al. The kynurenine pathway is activated in human obesity and shifted toward kynurenine monooxygenase activation. Obesity. 2015;23:2066-74.

[3] Rebnord EW, Strand E, Midttun O, Svingen GFT, Christensen MHE, Ueland PM, et al. The kynurenine:tryptophan ratio as a predictor of incident type 2 diabetes mellitus in individuals with coronary artery disease. Diabetologia. 2017;60:1712-21.

[4] Yu E, Papandreou C, Ruiz-Canela M, Guasch-Ferre M, Clish CB, Dennis C, et al. Association of Tryptophan Metabolites with Incident Type 2 Diabetes in the PREDIMED Trial: A Case-Cohort Study. Clinical Chemistry. 2018.